1. Đại
cương
1.1. Thuốc ức chế bơm proton
Ức chế bơm proton (proton pump inhibitor, PPI)
gồm omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol và
dexlansoprazol, là nhóm thuốc có vai trò quan trọng trong các bệnh lý trào ngược
dạ dày-thực quản, loét dạ dày tá tràng, hội chứng Zollinger Ellison. Các thuốc
PPI gắn kết mạnh và chuyển hóa bởi hệ enzym cytochrom P450 ở gan thành dạng mất
hoạt tính. Hầu hết các PPI chuyển hóa bởi CYP2C19 và ức chế enzym này, tuy
nhiên ái lực và mức độ ức chế khác nhau giữa các PPI. Omeprazol và dạng đồng
phân Esomeprazol chuyển hóa và ức chế nhiều nhất enzym CYP2C19. Rabeprazol,
lansoprazol và dexlansoprazol cũng chuyển hóa qua CYP2C19 đồng thời cũng có ái
lực với CYP3A4. Pantoprazol có ái lực thấp nhất đối với CYP2C19 do bị
O-demethyl hóa và liên hợp sulfat bởi chính enzym này dẫn đến mức độ bị khử và ức
chế enzym này thấp nhất so với các PPI khác.
Tác dụng của PPI phụ thuộc vào nhiều yếu tố
bao gồm thời điểm dùng so với bữa ăn, tương tác thuốc và cả các yếu tố di truyền.
Gen quy định CYP2C19 là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đáng kể đến
đáp ứng PPIs.
1.2. Clopidogrel và các thuốc chống kết tập tiểu
cầu P2Y12
Clopidogrel là chất ức chế ADP không hồi phục
tại thụ thể P2Y12 có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, được chỉ định giảm nguy
cơ huyết khối trong bệnh lý tim mạch như hội chứng vành cấp, nhồi máu cơ tim, bệnh
mạch vành,. Clopidogrel được sử dụng ở dạng tiền dược, khi vào cơ thể cần trãi
qua quá trình chuyển hóa bởi CYP2C19 thành dạng sulfhydryl có hoạt tính dược
lý. Thời gian bán thải của clopidogrel kéo dài từ 7 – 8 giờ.
Clopidogrel chuyển hóa thành dạng có hoạt tính
bởi CYP2C19 nên có tiềm ẩn tương tác thuốc bất lợi khi dùng cùng với các chất ức
chế CYP2C19 như các thuốc ức chế bơm proton. Ngoài clopidogrel, các tác nhân ức
chế P2Y12 như prasugel, ticargrelor cũng chịu ảnh hưởng tương tự bởi chất ức chế
CYP2C19. Tuy nhiên do clopidogrel và prasugel là dạng tiền dược nên hậu quả lâm
sàng của của cặp tương tác có thể rõ rệt nhất.
2. Tương tác Clopiodogrel và PPI trên y học thực
chứng
2.1. Ảnh hưởng lâm sàng của PPI đối với
Clopidogrel
Liệu pháp kép kháng tiểu cầu
Aspirin-clopidogrel được kê đơn rộng rãi trên toàn thế giới, với PPI thường
xuyên liên quan để ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa. Sự kết hợp giữa clopidogrel
và các PPI đã được chứng minh liên quan đến những biến cố tim mạch. Tỉ lệ tử
vong giảm đáng kể trên những bệnh nhân không sử dụng các PPI khi theo dõi ngắn
hạn. Các biến cố tim mạch nghiêm trọng (MACEs), huyết khối trong stent (ST), nhồi
máu cơ tim (MI) và tái thông mạch máu đích (TVR) trên những bệnh nhân can thiệp
động mạch vành qua da cũng cho thấy giảm đáng kể trong thời gian dài.
Tương tự, có sự gia tăng tỷ lệ các biến cố tim
mạch bất lợi lớn, huyết khối stent và tái thông mạch máu nhưng không có khác biệt
về tỉ lệ tử vong tim mạch khi phối hợp PPI với phác đồ chống kết tập tiểu cầu
kép (DAPT). Bên cạnh đó, theo Pang và cộng sự, không có khác biệt về tỉ lệ tử
vong và nguy cơ chảy máu giữa hai nhóm có dùng và không dùng PPI dự phòng.
Trên những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết
tiêu hóa trên cần điều trị kháng tiểu cầu để phòng ngừa thứ phát nguy cơ tim mạch,
aspirin dùng kèm PPI có thể là một lựa chọn tốt hơn về chi phí/hiệu quả so với
clopidogrel đơn trị hoặc clopidogrel kèm PPI để tránh xuất huyết. Tuy nhiên, ở
góc độ bảo vệ tim mạch, clopidogrel dùng đơn độc hiệu quả hơn so với phối hợp
clopidogrel và PPI do tương tác thuốc.
Tuy nhiên, đến nay ý nghĩa lâm sàng của tương
tác thuốc giữa các PPI và clopidogrel vẫn còn nhiều tranh cãi. Nghiên cứu của Demcsák và
cộng sự chỉ ra phối hợp này không làm tăng nguy cơ tim mạch theo RCT. Trong khi
đó lợi ích giảm xuất huyết tiêu hóa trên những đối tượng nguy cơ được chứng
minh rõ qua nghiên cứu của Sehested và cộng sự .
Ngoài ra, ảnh hưởng của các PPI khác nhau
trong tương tác PPI-clopidogrel cho những kết quả lâm sàng khác nhau. Nghiên cứu
của Choi và cộng sự cho thấy Pantoprazol không làm tăng nguy cơ huyết khối trên
những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc chống kết tập tiểu cầu kép DAPT.
2.2. Khuyến cáo dự phòng xuất huyết
trên bệnh nhân thiếu máu cục bộ
Theo khuyến cáo của Hội tim mạch châu Âu (ESC)
2019, ức chế bơm proton nên có thể được chỉ định trên bệnh nhân aspirin dùng
đơn trị hoặc trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép hoặc trên những bệnh
nhân bệnh mạch vành mạn dùng thuốc chống đông đường uống có nguy cơ chảy máu
tiêu hóa cao, (khuyến cáo phân nhóm I). Các thuốc ức chế bơm proton ức chế
CYP2C19 đặc biệt là omeprazol và esomeprazol làm giảm đáp ứng dược lực học của
clopidogrel. Dù mức độ tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ và huyết khối do đặt stent
không rõ nhưng sự phối hợp giữa omeprazol và esomeprazol nhìn chung là không
khuyến cáo. Ngoài ra, đối với bệnh nhân hội chứng vành cấp không ST chênh lên,
ESC và cục quản lý thực phẩm – dược phẩm Hoa Kỳ khuyến cáo không phối hợp giữa clopidogel và PPI đặc biệt là omeprazol; có thể
dùng pantoprazol thay thế omeprazol để hạn chế tương tác thuốc bất lợi.
3. Kết luận
Hậu quả lâm sàng về tăng nguy cơ các biến cố
tim mạch như huyết khối, tử vong do tương tác giữa PPI và clopidogrel còn nhiều
tranh cãi. Tuy nhiên, các khuyến cáo hiện nay ủng hộ hạn
chế phối hợp clopidogrel với các PPI ức chế mạnh CYP2C19 như omeprazol và
esomeprazol, dùng pantoprazol như một lựa chọn thay
thế trên cơ sở đặc tính dược lực – dược động
học của thuốc.